La adicción es un fenómeno biológico y psicosocial propio de los seres humanos. Sin embargo, los animales de experimentación también son susceptibles de sufrir adicción. El estudio de la dependencia física o psicológica a un compuesto en humanos no es una tarea sencilla. Existen una serie de fenómenos sociales y legales que influyen en el consumidor y además, la mayoría de los consumidores no se autoadministran una única droga. Por este motivo, es muy importante el desarrollo de modelos animales que nos permitan evaluar este tipo de conductas. Los conceptos de recompensa, motivación y refuerzo son difíciles de estudiar desde una perspectiva neurobiológica ya que estos términos se definen de modo operativo. Un refuerzo se podría definir como cualquier suceso que incrementa la probabilidad de respuesta. Los fenómenos de recompensa se definen frecuentemente de modo similar pero se introducen matices afectivos positivos como por ejemplo el placer.

 

Dependencia a cannabinoides

 

Para muchas de las drogas de abuso el desarrollo de tolerancia transcurre en paralelo al desarrollo de dependencia. Esto significa que la tolerancia nos podría proporcionar una evidencia indirecta sobre la capacidad de una sustancia para producir abstinencia cuando se deja debconsumir. En algunos casos la severidad del síndrome de abstinencia se correlaciona bien con el grado de desarrollo de tolerancia. La administración crónica de cannabinoides conduce al desarrollo de tolerancia para la mayor parte de sus respuestas farmacológicas (Hutchenson et al., 1998; Martin et al., 1985; Abood et al., 1992). Estos fenómenos de tolerancia tienen una base fundamentalmente farmacodinámica, como refleja la reducción significativa, aunque variable según regiones cerebrales, de la densidad, afinidad y/o eficacia de los receptores CB1 tras un tratamiento crónico con agonistas cannabinoides (Oviedo et al., 1993; Rodríguez de Fonseca et al., 1994; Romero et al., 1995, Romero et al., 1997). Existen algunas variaciones en el grado, tiempo de inicio y distribución regional de estas reducciones que son atribuibles al empleo de diferentes tipos de cannabinoides (con diferentes afinidades y /o potenciales farmacológicos), dosis y tipos de tratamiento. A pesar de la capacidad de los cannabinoides para producir tolerancia, la capacidad de los derivados del cannabis para producir dependencia en humanos es un tema que genera controversia. Algunos autores apoyan la tesis de que los derivados del cannabis no son capaces de producir dependencia física ni, por lo tanto, la aparición de un síndrome de abstinencia en humanos, mientras otros describen algunos síntomas de abstinencia en consumidores de preparaciones concentradas de cannabinoides como irritabilidad, insomnio, anorexia, nauseas y otros aunque fueron de menor intensidad si las comparamos con la sintomatología de la abstinencia a otras drogas de abuso (Budney et al., 2001). La dificultad para evaluar estos fenómenos radica en los problemas para encontrar modelos experimentales en animales validados tanto en lo referente al fenómeno de refuerzo inducido por cannabinoides como al posible desarrollo de dependencia física. Esto se debe, entre otras razones, a las características farmacocinéticas de este tipo de moléculas.

 

Existen diferentes estrategias para evidenciar la capacidad de un determinado compuesto para producir dependencia. Probablemente, el procedimiento que reproduce mejor los fenómenos que tienen lugar durante el consumo humano consiste en una exposición continuada a la droga e interrupción del tratamiento seguido de observación en el animal de pautas comportamentales asociadas a fenómenos de abstinencia. Los estudios llevados a cabo en animales de experimentación con Δ9-THC no proporcionan evidencias sólidas en lo que se refiere a la capacidad de los cannabinoides para producir dependencia. De hecho, no se observan síntomas de abstinencia física de modo espontáneo cuando se interrumpe un tratamiento crónico con Δ9-THC (Diana et al., 1998; Aceto et al., 1996). Únicamente cuando se utilizan dosis extremadamente altas del cannabinoide y se interrumpe el tratamiento se producen una serie de pautas somáticas y/o neurovegetativas que podrían ser atribuibles al desarrollo de un síndrome de abstinencia. Sin embargo, no esta claro que ésto se deba realmente a la presencia de un síndrome de abstinencia a cannabinoides porque el tratamiento con Δ9-THC no es capaz de revertir completamente estas pautas (Abood et al., 1992). Uno de los problemas a la hora de evaluar el síndrome de abstinencia a cannabinoides consiste en que realmente las pautas comportamentales en animales no son reproducibles totalmente entre laboratorios. Así, mientras que como hemos apuntado anteriormente, algunos autores describen la dependencia a Δ9-THC otros no observan pautas propias de abstinencia cuando los roedores dejan de recibir una dosis diaria de este cannabinoide (Maldonado, 2002).

 

Como ya hemos comentado anteriormente, desde el aislamiento y caracterización de los cannabinoides naturales se ha abordado el desarrollo de análogos cannabinomiméticos que carezcan de los efectos psicoactivos indeseables y mantengan características farmacológicas potencialmente útiles para el tratamiento de diversas patologías en las que podría estar implicado el sistema cannabinoide endógeno. Sin embargo, algunos de ellos evidencian mayor capacidad para producir adicción que los cannabinoides naturales. Por lo tanto, los cannabinoides sintéticos nos sirven como herramienta farmacológica para el estudio de la dependencia a cannabinoides. En general, la interrupción de un tratamiento crónico con agonistas sintéticos como el WIN 55,512-2 produce un síndrome de abstinencia espontáneo (Aceto et al., 2001; Oliva et al 2003). Las diferencias en la farmacocinética entre análogos sintéticos y los cannabinoides naturales podrían explicar las diferencias en cuanto a su capacidad para producir abstinencia. De hecho, la vida media del WIN 55,512-2 es menor que la del Δ9-THC lo que podría producir una disminución rápida en los niveles plasmáticos de WIN 55,512-2 cuando se interrumpe el tratamiento que no tiene lugar en el caso de la administración crónica de Δ9-THC ya que se trata de un compuesto cuyas características lipofílicas le hacen permanecer por más tiempo en el organismo almacenado en tejido adiposo.

 

Por otro lado, el desarrollo del antagonista específico para el receptor CB1, el SR141716 (Rinaldi-Carmona et al., 1994), ha permitido el desarrollo de modelos experimentales en animales para el estudio del síndrome de abstinencia a cannabinoides (mimetizando lo que ocurre tras la administración de naloxona a animales tolerantes a morfina (Frenois et al., 2002)). El bloqueo de los receptores CB1 por la administración aguda de SR141716 en animales sometidos a un tratamiento crónico con Δ9-THC es capaz de producir alteraciones comportamentales relacionadas con una situación de “abstinencia farmacológica” (Aceto et al., 1996; Tsou et al., 1995). En roedores este síndrome se caracteriza por la presencia de un gran número de manifestaciones somáticas principalmente pautas motoras (Lichtman et al., 1998). Las dosis que se requieren para inducir dependencia en roedores son muy altas (van de los 10 a los 100 mg/kg) (Hutcheson et al., 1998; Aceto et al., 1996; Aceto et al., 2001) y en ningún caso comparables con las dosis consumidas por los humanos. Además, las manifestaciones somáticas que se producen en este modelo experimental podrían ser debidas a un efecto del SR141716 per se más que a una sintomatología derivada de la dependencia a cannabinoides dadas las propiedades de esta molécula como agonista inverso (Pertwee y cols., 1997). En cualquier caso, este es el modelo más utilizado para el estudio del posible desarrollo de abstinencia a cannabinoides en animales de experimentación.

 

Como ya hemos comentado, disponemos de animales modificados genéticamente que carecen de determinados genes. De hecho, los ratones mutantes que carecen del receptor CB1 constituyen una herramienta fundamental en el estudio de las funciones fisiológicas en las que se encuentra implicado este receptor (Ledent et al., 1999; Zimmer et al., 1999) (Cuadro 1). Los estudios realizados en animales knock-out para el receptor CB1 implican a este receptor en las manifestaciones somáticas de la abstinencia ya que el antagonista SR141716 no es capaz de inducir abstinencia en estos animales (Ledent et al., 1999). Además, estudios recientes en los que se utilizan ratones knock out implican al sistema opioide endógeno en la expresión somática de la abstinencia a cannabinoides. Así, el síndrome de abstinencia a cannabinoides inducido por SR141716 es menos severo en ratones knock-out para el gen de preproencefalina (Valverde et al., 2000). Además, se ha estudiado la abstinencia producida por SR141716 en animales tratados de forma crónica con THC en ratones knock out para distintos receptores opioides (Zimmer et al., 2001).